Доктор Д’Агостино (Dominic D’Agostino, PhD) — профессор в Университете Южной Флориды. Он занимается исследованием влияния экстремальных условий на человеческий организм: будь-то под водой или в космосе, и исследует применение экзогенных кетонов для того, чтобы обезопасить работу в таких условиях, а также применение кетогенной диеты для лечения рака. Доминик работает на передовой кето-науки.
Кетоны защищают нейроны, это известно уже почти 100 лет, но принципы работы кетонов до сих пор никто не знал. Десять лет назад кето-диету применяли только для лечения детской эпилепсии. А теперь она используется в самых разных направлениях — от лечения диабета второго типа до травм мозга, различных метаболических болезней и даже генетических заболеваний — таких, как синдром Ангельмана.
Астронавты работают в условиях низкого давления каждый раз, когда они надевают скафандр и выходят в открытый космос. До выхода в космос они специально дышат чистым кислородом, чтобы понизить концентрацию азота в организме, высокая концентрация которого может вызвать декомпрессионную (кесонную) болезнь. У дайверов та же проблема. И Американский Office of Naval Research дал доктору Д’Агостино большой грант на исследование как раз декомпрессионной болезни и конвульсий, вызванными кислородным отравлением. Американский морской спецназ (морские котики NAVY SEALs), как правило ныряют на большую глубину и долго остаются под водой.
Если всплыть резко, возникает риск кесонной болезни. Поэтому они используют специальный многоступенчатый протокол для выхода на поверхность. Но в военных условиях ситуация не всегда предсказуема, и нередко им приходится нырять глубже и оставаться под водой дольше. Это приводит к так называемой CNS oxygen toxicity (отравлению кислородом). Под 15 метрами воды давление составляет 2.5 атмосферы, и на такой глубине они дышат 100% кислородом, вместо 20% кислорода, как это делаем мы на уровне моря. Даже через 10 минут на глубине у них могут начаться конвульсии, при этом для лечения невозможно использовать гипербарическую камеру (которую также используют при отравлении угарным газом, и для заживления ран и ожогов). Сами по себе конвульсии не страшны, но если это происходит под водой, дайвер тонет. То есть, если снизить риск приступов, это продлит жизнь многим спецназовцам.
В лаборатории доктора Д’Агостино специальное, им разработанное и запатентованное оборудование, которое позволяет детально изучать процессы в гипербарической камере на уровне митохондрий и поверхности клеточных мембран. Пока всё это исследуется на крысах, но не за горами исследования на людях.
Митохондрии клеток играют важную роль в процессе формирования свободных радикалов. Чем больше в митохондрии поступает кислорода, тем больше синтезируется супероксида , из которого далее синтезируются свободные радикалы. Это влияет на липидную пероксидацию и скопление окисленных жиров на поверхности нейронов. Липидная пероксидация нарушает работу нейронов и вызывает конвульсии. Известно, что кето-диета уменьшает риск конвульсий лучше, чем любой фармацевтический анти-конвульсант. Морским котикам не помогают обычные антиоксиданты. Помогают сильнейшие анти-эпилептические лекарства, но их нужно употреблять в огромных дозах, и у них есть значительные побочные симптомы.
Мы уже давно знаем, что при голодании более двух суток, в мозгу заметно повышается устойчивость к кислородному отравлению. Что же происходит в таких условиях?
Из исследований Джорджа Кехилла (George Cahill) нам известно, что при длительном голодании в крови заметно падает концентрация глюкозы и повышается концентрация кетонов. При этом до 75% энергии мозга обеспечивается кетонами. Бета-оксимасляная кислота или БОМК — это самый главный кетон. Ацетоацетат (АА) — другой кетон, из которого синтезируется БОМК, тоже играет важную роль при эпилепсии. БОМК в конечном итоге превращается в АА, чтобы она могла быть использована в митохондриях клеток для синтеза АТФ, то есть энергии.
Было проведено исследование, в котором люди голодали 40 дней подряд, после чего им внутривенно вводили инсулин, и от этого у них вдруг развивалась гипогликемическая кома (слишком низкий уровень глюкозы в крови). До этого все было нормально! Это показывает, что кетоны защищают мозг от гипогликемии. Так же работает кето-диета — для того, чтобы похудеть, необходим постоянный дефицит калорий, который обычно сложно выдержать, а кетоны защищают от гипогликемии, то есть уменьшается голод и настроение при этом улучшается!
Кето-диета симулирует длительное голодание.
Доктор Д’Агостино исследует ферменты, которые контролируют процесс кетогенеза (ketogenic enzymes) такие как thiolase, и HМG–CoA lyase, которая контролирует количество синтезируемых кетонов. У некоторых её мало или она повреждена (существует около 30 видов мутаций) и эти люди не могут синтезировать кетоны в большом количестве. Если у вас есть такая мутация, что встречается нет так уж и редко, у вас возможна и гипогликемия и гипокетонемия одновременно, то есть мало кетонов и мало глюкозы. И как результат — постоянная усталость и даже приступы эпилепсии.
АА и БОМК обладают уникальными свойствами. В экспериментах на мышах доктор Д’Агостино обнаружил, что АА более эффективно предотвращает приступы эпилепсии, чем БОМК.
Кетоны синтезируются в печени (до 99%) и чуть-чуть в мозге и других тканях. Печень не может использовать кетоны и они идут в кровь, мозг и сердце. В мозгу могут отсутствовать разные транспортные механизмы, чтобы использовать глюкозу. Это дефицит GLUT 1 и 3, и единственное решение этой проблемы — это кето-диета, потому что кетоны синтезируют АТФ, минуя эти механизмы. У таких пациентов низкое количество глюкозы (1-2 ммоль/л) в крови, и кетоны значительно повышают уровень энергии. Кстати, во многих заболеваниях, таких как Альцгеймер, наблюдается дефицит GLUT 1 и 3.
Доминик также изучает фермент PDH, который принимает участие в метаболизме глюкозы и дефицит которого тоже прекрасно лечится кето-диетой. Кетоны минуют PDH, и синтезируют энергию АТФ без её задействования.
Что такое экзогенные кетоны?
Экзогенные кетоны (кетоны в добавках, далее ЭК) бывают разные — в форме эфиров или солей. В них содержится разное количество АА и БОМК преимущественно в L-форме.
Существует 2 формы БОМК: D-форма и её энантиомер (то есть «зеркальное отражение»), L-форма. D-форма — это то, что делает наша печень в кетозе, но у нас есть фермент, который превращает его в L-форму. Зачем нам L-форма, пока никто не знает, но предполагается, что D-форма используется как источник энергии, а L-форма — в роли сигнальной молекулы, потому что она остается в теле дольше, чем D-форма. На данный момент в лаборатории доктора Д’Агостино исследуют обе эти формы. Он обнаружил, что самая эффективная форма экзогенных кетонов для эпилепсии — это кетоновая соль в сочетании с триглицеридами МСТ (в форме C8 and C10). Кетоновые эфиры тоже комбинируют с МСТ, но они не обладают такими сильными анти-эпилептическими свойствами.
На основе этих исследований соединение RS 213 butanediol acetoacetate diester — самый лучший на данный момент ЭК для того, чтобы избежать конвульсий. В печени из него синтезируются эндогенные кетоны, наиболее близкие нашему собственному БОМК. Есть другие формы ЭК (моноэфиры, которые повышают только БОМК, не АА). Но именно этот поднимает ацетоацетат АА так, чтобы предотвратить конвульсии. При потреблении этого соединения всего лишь за 30 минут достигаются такие же уровни БОМК, как после 10 дней голодания! И этот эффект длится 4 часа.
При терапевтическом кетозе в целях защиты нейронов требуется поддерживать концентрацию кетонов в крови выше 2 ммоль/л. Этот эфир синтезирует БОМК в нужном соотношении к АА (1:1). Другие соединения, разработанные в NIH (Национальном Институте Здравоохранения), повышают только БОМК, но не АА. Важно заметить что при слишком больших дозах, кислотность крови в экспериментах на мышах увеличивалась настолько, что это вызывало кетоацидоз. Но доза была действительно огромна — 1/2 литра ЭК в пересчете на человеческий вес. Доза важна. От воды в больших дозах тоже можно умереть.
В экспериментах у крыс, питающихся высокоуглеводным кормом, находящихся в гипербарической камере под давлением в 5 атмосфер и дышащих чистым кислородом наблюдались эпилептические приступы, но если им давали кетоновый эфир, то даже через 50 мин — никаких приступов! Лучшие фармакологические анти-конвульсанты на рынке понижают риск конвульсий на 300-400%. ЭК понижают их на 600-700%! И, что важно, то же самое происходит в нашем организме на КД (без применения ЭК)! То есть на КД, без применения ЭК, наши нейроны защищены точно также!
ЭК интересны тем, что они понижают глюкозу в крови и повышают кетоны так же, как это происходит во время длительного голодания и глубокого кетоза, даже если человек находится на высокоуглеводном питании. Даже метформин не имеет такого воздействия на глюкозу в крови.
Пока ещё эти кетоны не продаются на рынке, но уже в скором будущем, когда они получат одобрение в FDA, их можно будет купить. Доктор Д’Агостино рекомендует дозировку 1г ЭК на кг общего веса в день, распределенная на равные дозы в течение дня.
Кстати, ацетон, всем известный третий кетон, как оказалось, тоже обладает противоэпилептическими свойствами! 20% АА превращается в ацетон.
Кетоны как сигнальные молекулы.
Даже 6 лет назад никто не знал про то, что кетоны, это не только метаболиты (то есть используются как источник энергии), но и сигнальные молекулы (подающие сигналы, включающие разные механизмы и процессы в организме). Вот некоторые из них, которые исследует доктор Д’Агостино.
- Превращение глютамата в ГАБА (это нейротрансмиттер, успокаивающий нейроны). Кетоны активируют специальный фермент, который этому способствует. БОМК повышает пропорции ГАБА к глутамату.
- Повышение аденозина и активация его рецептора A1 тоже сейчас активно исследуется в плане снижения риска конвульсий.
- Также исследуется воздействие кетонов на понижение глюкозы и инсулина в крови, окислительного стресса и синтеза свободных радикалов, то есть понижение уровня воспаления. Оказывается, существует рецептор для БОМК, когда он активируется, понижается воспаление.
- Улучшение экспрессии генов, которые стимулирует аутофагию и бета-окисление жиров.
- Повышение БДНФ, который улучшает пластичность нейронов.
- Кетоны продлевают жизнь, так же, как это делает небольшой дефицит калорий. БОМК увеличивает долголетие в червях на 25%.
- БОМК блокирует синтез NLRP3 inflammasome и это исследуется в плане лечения подагры и других аутоиммуных болезней и воспалительных процессов.
- Кетоны являются сильными анти-депрессантами.
- Болезнь Ангельмана, вызванная мутацией определенного гена, вызывает конвульсии и серьезные проблемы с моторикой у детей. Для её лечения уже сейчас применяют КД, так как это значительно уменьшает риск конвульсий. Применение ЭК тоже значительно улучшают симптомы.
- БОМК понижает синтез лактата путем повышения работы MCT transporter, а это тот же транспорт, что используется для переноса лактата. То есть возможно, спортсмены не устают так сильно, как на гликолизе. БОМК также улучшает работу ЦНС, что необходимо для улучшения силовых результатов.
Как применять эти знания?
Стандартная терапевтическая КД для эпилепсии — довольно строгая диета. Обычно уровень углеводов в такой диете составляет не более 3%, и белок тоже как правило держится на минимальном уровне, что вызывает различные проблемы с ростом у детей.
Прием КЭ делает возможным несколько «расслабить» эти ограничения и сделать диету гораздо более комфортной для тех, кто в силу многих причин не может соблюдать строгую кето-диету. Следовательно и оставаться на ней вы сможете гораздо дольше.
Конечно, это не повод есть переработанные и простые углеводы, это просто открывает новые возможности применения кето-диеты для пожилых, детей, а также солдатам и профессиональным спортсменам. Но диета все равно должна состоять из здоровых продуктов.
Вероятно на такой диете из всех видов жиров следует отдавать предпочтение маслу МСТ и кокосовому маслу. Доктор Д’Агостино также рекомендует добавки в виде калия, Л-карнитина, альфалипоевой кислоты, аминокислот холина, серина, лейцина, лизина и таурина, которые помогают нашей печени делать кетоны. Он также рекомендует использование различных протоколов прерывистого голодания.
Лучше всего измерять кетоны в крови, чтобы точно знать, находитесь ли вы в терапевтическом кетозе: выше 2 ммоль/л.
На данный момент разрабатываются инструменты, измеряющие БОМК, АА и лактат в крови — это важно для поддержания терапевтического кетоза.
Принимать кетоновые соли лучше вместе с маслом МСТ.
Недостаток ЭК на данный момент: они дорогие, а эфиры к тому же и противные на вкус.